加替沙星 Gatifloxacin

编号系统

CAS号：112811-59-3

MDL号：暂无

EINECS号：暂无

RTECS号：暂无

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.      性状：类白色或浅黄色结晶性粉末

2.      密度（g/mL,25℃）：未确定

3.      相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

4.      熔点（ºC）：162

5.      沸点（ºC,常压）：未确定

6.      沸点（ºC，8mmHg）：未确定

7.      折射率(n20/D)：未确定

8.      闪点（ºC）：未确定

9.      比旋光度（º）：未确定

10.   自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

11.   蒸气压（mmHg,20ºC）：未确定

12.   饱和蒸气压（kPa,25ºC）：未确定

13.   燃烧热（KJ/mol）：未确定

14.   临界温度（ºC）：未确定

15.   临界压力（KPa）：未确定

16.   油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未确定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未确定

19.   溶解性：溶于水

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、摩尔折射率：94.64

2、摩尔体积（cm³/mol）：270.7

3、等张比容（90.2K）：746.4

4、表面张力（dyne/cm）：57.7

5、介电常数：无可用的

6、极化率（10^-24cm³）：37.51

7、单一同位素质量：375.159434 Da

8、标称质量：375 Da

9、平均质量：375.3941 Da

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:8

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积82.1

7.重原子数量:27

8.表面电荷:0

9.复杂度:653

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:1

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

推荐文献[5,6]的合成路线和方法.

(1).3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸的制备

依据文献[14]将1,2,3,4-四氟苯50g进行溴化和甲氧基化,得1-溴代-3-甲氧基-2,4,5-三氟苯22.2g,为无色油状物.

在一密封管中装入上述油状物22g(0.09mol)、氰化亚铜10gN-甲基-2-吡咯烷37ml,振摇混合好,在140~150 ºC下加热反应4.5h.冷却,将氯化铁溶液(60ml水中含有六水合氯化铁44g)和浓盐酸(1ml)加到反应混合物中,再倾入反应瓶中,然后在50~60 ºC搅拌反应20min,冷却至室温,用乙醚提取,有机层用稀盐酸洗涤,再用水和饱和盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩回收溶剂,剩余物减压蒸馏,收集94 ºC/1.666kPa馏分,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯基氰14.25g,收率84.7%,为无色油状物.

在反应瓶中加入上述油状物14.2g(0.07mol)、浓H2SO4  8.5ml和水40ml,将混合物加热至110 ºC,在110 ºC搅拌反应1h.冷却,反应混合物倾倒入冰水50ml中,过滤,滤饼用水洗,抽干,滤饼用二氯甲烷/正己烷重结晶,得3-甲氧基2,4,5-三氟苯甲酰胺11.59g,收率74.7%,mp130~133 ºC ,为白色针状结晶.

在反应瓶中加入上述产物白色针状结晶11.59g(0.0565mol)和9mol/L硫酸150ml,搅拌加热至100 ºC ,保温搅拌反应3.5h.冷却,加入水400ml,出结晶,过滤,滤饼用正己烷重结晶,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸 无色针状结晶9.31g,收率80%,mp98~101 ºC

(2).3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯的制备

在反应瓶中加入3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸9.4g(45.63mmol)和亚硫酰氯50ml(688.41mmol),搅拌下加热至回流,搅拌回流反应3h.减压浓缩蒸除过量的亚硫酰氯,剩余物进行真空蒸馏,收集108~112 ºC /2.666kPa馏分,得黄色油状物3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯 8.86g,收率86.5%.

(3)3-甲氧基-2,4-5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯的制备

在反应瓶中加入乙氧基镁5.9g(51.75mmol),然后滴加丙二酸二乙酯[7g(43.75mmol)]的无水甲苯(10ml)溶液,滴毕,将混合物搅拌加热至50~60 ºC ,在该温度搅拌反应2h.冷却至-10 ºC .搅拌滴加酰基氯[8.86g(39.46mmol)]的无水甲苯(10ml)溶液,于15min内滴加完.合物于-5~0 ºC 下搅拌反应1h.将含浓H2SO4 8ml的冰水30ml加到反应混合物中,分取有机层.有机层用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基丙二酸二乙酯13.64g,该产物呈棕色油状物,收率99.3%.

在反应瓶中加入上述油状物13.55g(38.94mmol)、水20ml和对甲苯磺酸14mg(催化量),搅拌加热至回流,搅拌回流反应9h.冷却至室温,反应混合物用二氯甲烷提取,有机层用7%NaHCO3水溶液洗涤,再用饱和食盐水洗涤,无水

Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩,得3-甲氧基-2,4-5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯10.29g,收率95.7%.

(4). 2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-环丙基-氨基丙烯酸乙酯的制备

在反应瓶中加入上步产物苯甲酰基乙酸酯 9.79g(35.47mmol),搅拌,加入乙酸酐9.6g(94.12mmol)和原甲酸三乙酯8.4g(56.68mmol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应3h.再加入乙酸酐3.2g(31.37mmol)和原甲酸三乙酯8.8g (59.38mmol),将混合物再搅拌回流8h.反应液浓缩蒸除溶剂,得剩余物为棕色油状物,该产物为2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯9.73g,收率82.6%,不需进一步纯化,直接用于下步反应.

在反应瓶中加入上述制备的棕色油状物(丙烯酸酯化合物)9.73g(29.31 mmol)、乙醇20ml,搅拌溶解,在冷却下搅拌滴加环丙基胺2.0g(35.08mmol),滴毕,在室温下搅拌反应2h.反应混合物浓缩,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(5:1)],得淡黄色白晶体 7.52g,收率71.6%,mp56~58 ºC .

(5). 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的制备

在反应瓶中加入上步产物(氨基丙烯酸酯) 6.68g(19.48mmol)、氟化钠1.31个（31.19mmol）和无水二甲基甲酰胺(DMF)26ml,搅拌加热至回流,回流反应5h.冷至室温,将反应混合物倾入冰水100ml中,过滤析出的沉淀,滤饼用水洗,抽干,滤饼用乙酸乙酯重结晶,得1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 4.53g,收率72%,mp178~180 ºC ,呈无色针状结晶.

(6).1-环丙基-6-7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备

在反应瓶中加入上步产物1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯4.5g(13.93mmol)、乙酸30麻辣、浓H2SO4 4ml和水22ml,搅拌升温至回流,搅拌回流反应1h.冷却至室温,加入冰水100ml,过滤收集沉淀,滤饼用水洗涤,抽干,干燥,得1-环丙基-6-7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 4g,收率97.3%,为无色结晶性粉末,mp185~186 ºC

(7).1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(加替沙星)的合成

在反应瓶中加入上步产物1-环丙基-6-7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 200mg(0.678mmol)、2-甲基哌嗪140mg(1.40mmol)和无水DMSO 3mg,搅拌混合,在油浴上加热(70~95 ºC)搅拌反应2h.将反应混合物浓缩,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为氯仿/甲醇/浓氨水(20:6:1)],洗下液经浓缩,剩余物(溶剂脱净)用甲醇重结晶,得纯品3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸 50mg,收率19.65%,该品为白色粉状晶体,mp162 ºC

用途

为第三代氟喹诺酮抗菌药，是氧氟沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星的更新替代产品。

本品为第四代新的含氟喹诺酮抗菌药,作用机制与其他喹诺酮类药物相同,不但抗菌谱较第三代环丙沙星、氧氟沙星宽,且活性更强#不仅对G+和G-需氧菌有高度活性,对厌氧菌也有强的抗菌活性,与司帕沙星、甲硝唑相当.临床用于外科、皮肤科、耳鼻喉科、妇产科、眼科、牙科及口腔科对G+菌、G-菌及厌氧菌感染的治疗,系外科领域感染疾患治疗的有用药物$临床研究表明:本品对急性支气管炎治疗有效率为95.8%,对肺炎90.3%,慢性支气管炎91.0%,支气管扩张(感染时)97.4%,慢性呼吸道疾病2次感染有效率为94.6%.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

[1] Merck Index.13 th:4388 [2] 罗明生主编。现代临床药物大典。成都：四川科学技术出版社，2001：109. [3]Nito H.10th Mediterranean Congr Chemother,1996.327. [4]杜煜等。国外医药—抗生素分册，2001，22：34 [5]CN，84700580.1987 [6] EP,230295.1987 [7] US,4980470.1990. [8]CN，1059527.1992 [9]EP，464823.1992 [10] US，5880283.1999. [11] Sanchez J P,et al.J Med Chem,1995,38:4478 [12]刘九雨等。中国医药工业杂志，2001，32：433-435 [13]周伟澄主编。高等药物化学选论。北京：化学工业出版社，2006：80，83，88 [14] Tetrahedron,1966,22:2541

备注

暂无

表征图谱