洛沙坦钾 Losartan Potassium

编号系统

CAS号：124750-99-8

MDL号：MFCD02092704

EINECS号：暂无

RTECS号：NI6755100

BRN号：5845770

PubChem号：暂无

物性数据

1.        性状：亮黄色固体。

2.         密度（g/mL,20℃）：未确定

3.         相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

4.         熔点（ºC）：183.5~184.5

5.         沸点（ºC,常压）：未确定

6.         沸点（ºC,KPa）：未确定

7.         折射率：未确定

8.         闪点（ºC）：未确定

9.         比旋光度（º）：未确定

10.      自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

11.      蒸气压（Pa,20ºC）：未确定

12.      饱和蒸气压（KPa,20ºC）：未确定

13.      燃烧热（KJ/mol）：未确定

14.      临界温度（ºC）：未确定

15.      临界压力（KPa）：未确定

16.      油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

17.      爆炸上限（%,V/V）：未确定

18.      爆炸下限（%,V/V）：未确定

19.     溶解性：未确定

毒理学数据

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、摩尔折射率：无可用的

2、摩尔体积（cm³/mol）：无可用的

3、等张比容（90.2K）：无可用的

4、表面张力（dyne/cm）：无可用的

5、介电常数：无可用的

6、极化率（10^-24cm³）：无可用的

7、单一同位素质量：460.118069 Da

8、标称质量：460 Da

9、平均质量：461.001 Da

计算化学数据

1、   疏水参数计算参考值（XlogP）：

2、   氢键供体数量：1

3、   氢键受体数量：6

4、   可旋转化学键数量：8

5、   互变异构体数量：2

6、   拓扑分子极性表面积（TPSA）：77.7

7、   重原子数量：31

8、   表面电荷：0

9、   复杂度：526

10、同位素原子数量：0

11、确定原子立构中心数量：0

12、不确定原子立构中心数量：0

13、确定化学键立构中心数量：0

14、不确定化学键立构中心数量：0

15、共价键单元数量：2

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

1.       戊脒盐酸盐的制备

在反应瓶中加入戊腈30g(0.361mol)和无水甲醇12g(0.375mol),搅拌溶解,在冰盐浴冷却下,通入干燥的HCl气体至增加质量18g,加盖瓶塞,侧瓶颈接无水CaCl2干燥管,放置5天,得白色结晶亚氨酯.将亚氨酯用无水甲醇溶解,加入用氨饱和的无水甲醇溶液(NH4浓度不低于9%),室温搅拌6h.抽滤,滤饼为生成的NH4Cl,弃去,滤液蒸除溶剂后得戊脒盐酸盐15g,收率30.4%(从戊腈计两步收率).该品冷却时结晶#常温时融化.戊脒盐酸盐冷却时结晶成苦味酸盐,在乙酸乙酯中重结晶#得黄色针状结晶,mp192~193ºC.

2.       2-丁基-5-羟甲基咪唑的制备

在反应瓶中加入戊脒盐酸盐5.2g(38mmol)和无水甲醇25ml,搅拌下通入NH3,使其反应液增重6g,加入二羟丙酮3.8g(42mmol)的无水甲醇20ml溶液.将其加进高压釜,室温搅拌1h.升温至40ºC,在该温度搅拌45min,升温至70ºC,在70ºC搅拌反应6h.冷却,减压蒸除溶剂,剩余物中加入适量乙腈,加热至沸,然后倾倒出乙腈溶液,重复操作几次,将残留的氯化铵弃去,合并乙腈溶液,浓缩至干,剩余物用乙酸乙酯溶解后,用硅胶柱色谱纯化,乙酸乙酯洗脱,目的物组分流出液经浓缩后,得黄色油状物,用乙酸乙酯/石油醚(bp60~90ºC)结晶,得2-丁基-5-羟甲基咪唑3.8g,为浅黄色固体,mp86~88 ºC,收率70%.

3.       2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑的制备

在反应瓶中加入2-丁基-5-羟甲基咪唑1g(7mmol)、无水THF10ml,搅拌溶解#再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)1g(7mmol),在40 ºC搅拌反应1h.蒸除溶剂#加入乙酸乙酯和水混合液(1:1,质量比),充分振摇,静置分层,分出乙酸乙酯层,无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物用石油醚(bp60~90)研磨,得白色固体2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑0.7g,收率57%,mp138~140 ºC.

4.       2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备

在反应瓶中加入2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑50g(265mmol)和冰乙酸150ml,搅拌溶解,于25º搅拌滴加1mol/L硝酸铈铵水溶液595ml(595mmol),滴加时控制反应液温度25~30ºC,滴毕,在25ºC搅拌反应3h.将反应混合物冷至0ºC,加入50%NaOH水溶液210ml,产生沉淀,调至Ph6,静置后过滤,干燥得2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑38.1g,收率77%,mp92.5~93.5ºC.

5.       4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)恶唑啉的制备

在反应瓶中加入2-甲氧基苯甲酸(按文献[8~10]的方法制备)30g(0.20mol)和氯化亚砜50ml(81.9g,0.69mol),在20ºC搅拌反应18h.在真空下蒸除过量的氯化亚砜,粗品2-甲氧基苯甲酰氯,其真空蒸馏,集81~83ºC/93.33Pa馏分,2-甲氧基苯甲酰氯32g,收率95%,为无色液体,于下步反应.

在反应瓶中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇20g(0.224mol)和二氯甲烷100ml,搅拌下冷至0 ºC,滴加2-甲氧基苯甲酰氯17g(0.100mol)溶于二氯甲烷50ml的溶液,滴毕,升至20ºC搅拌反应2h.减压蒸除溶剂,剩余物加水稀释,析出固体,过滤,滤饼用水洗,干燥,得白色固体20.5g,该产品为粗制酰胺中间体.

在反应瓶加入上述酰胺中间体20.5g(0.092mol)和氯化亚砜22ml(36g,0.302mol),于25ºC搅拌反应1h.将反应液倒入乙醚中,析出的固体过滤收集,用乙醚洗涤,干燥.然后将其溶于水中,用1mol/LNaOH水溶液调至pH10, 用乙醚提取数次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液真空下浓缩,得4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)恶唑啉18.0g,收率88%[从2-甲氧基苯甲酰氯计]mp70~72ºC].

6.       4,4-二甲基-2-(4’-甲基联苯-2-基)恶唑啉的制备

在无水干燥反应瓶中加入无水THF200ml和镁屑2.50g(0.103mol),在N2保护下,于20ºC搅拌下滴加4-溴甲苯13ml(0.106mol) ,滴毕,搅拌反应直至镁屑全部溶解(约1h),得对甲苯基溴化镁溶液.

在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)恶唑啉10.0g(48.7mmol)和无水THF100ml,搅拌溶解,于20ºC滴加上述对甲苯基溴化镁溶液,加毕,在20ºC搅拌反应2h.将反应混合物倒入饱和的NH4Cl水溶液中,形成的乳浊液用乙酸乙酯提取,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得油状物粗品,经硅胶柱色谱纯化,用35%的乙酸乙酯/己烷洗脱,经后处理得4,4-二甲基-2-(4’-甲基联苯-2-基)恶唑啉11.8g,收率91%,为无色液体.

7.       2-氰基-4’-甲基联苯的制备

在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-(4’-甲基联苯-2-基)恶唑啉243.2g(0.917mol)和吡啶975ml,于10ºC搅拌下滴入POCl3 172ml(1.84mol),在滴加过程中控制内温不超过15ºC.滴毕,升温至100ºC,在该温度搅拌反应3h.冷至室温,加水终止反应,得到的乳浊液用乙酸乙酯提取,有机相合并,用水洗,用10%CuSO4水溶液洗和用饱和食盐水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物用庚烷重结晶,得无色针状结晶2-氰基-4’-甲基联苯169.6g,收率96%,mp48.0~49.5ºC.

8.       N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑的制备

在反应瓶中加入2-氰基-4’-甲基联苯9.0g(46.6mmol)、三丁基氯化锡16.4g(50.4mmol)、叠氮化钠30g(46.2mmol)和甲苯35ml,搅拌回流70h.加入甲苯30ml稀释,并冷至20ºC.再加入10mol/LNaOH水溶液5.5ml(55mmol)和三苯基氯甲烷13.5g(48.4mmol),在20ºC搅拌反应3h.向反应液加入蒸馏水35ml和庚烷70ml,冷至0ºC搅拌1.5h.将浆状物过滤,固体用水洗和庚烷/甲苯(1:1)洗涤,抽干,得粗制品N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑,将其溶于二氯甲烷,然后依次用0.4mol/L NaOH水溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑15.1g,收率68%,mp163~166ºC.

9.       N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-四氮唑的制备

在反应瓶中加入N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑31.0g(65mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)11.50g(65mmol)和四氯化碳390ml,搅拌回流3h.冷至40ºC,过滤,滤液真空浓缩回收溶剂,得到N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-四氮唑粗品,粗品不需进一步纯化,可用于下步反应.将粗品加入二异丙醚捣碎研磨,得到N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-四氮唑纯品33.10g,收率92%,为类白色固体,mp135~138 ºC.

10.    2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑的制备

在反应瓶中加入2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑3.27g(17.5mmol)、N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-四氮唑10.73g(19.3mmol)、K2CO3 4.83g(35mmol)和DMF100ml,在25 ºC搅拌反应24h.过滤,滤液减压浓缩,

剩余物加水稀释,用乙酸乙酯提取,合并有机相,用水洗)饱和盐水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,浓缩液经硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯/甲苯洗脱,经后处理得2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑5.69g,收率49%.

11.    2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑的制备

在反应瓶中加入2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑3.57g(21mmol)、四丁基溴化磷0.71g(21mmol)、10mol/LNaOH水溶液4.2ml(42mmol)、水15ml和二氯甲烷70ml,搅拌下加入N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-四氮唑11.65g(21mmol)溶于二氯甲烷100ml的溶液,于25ºC搅拌反应24h.向反应混合物加入硼氢化钠(NaBH4)0.79g(21mmol),再继续搅拌反应24h.加水200ml,静置分层,分出有机相,用水(200ml×2)洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得黄色玻璃状固体2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑13.3g,用硝基甲烷重结晶,得2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑精品类白色粉末7.52g,收率54%,mp167~169ºC.

12.    氯沙坦钾的合成

在反应瓶中加入化合物2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑9.20g(13.8mmol)、10%盐酸100ml和THF200ml,于25ºC搅拌反应4h.加入过量的10%NaOH水溶液(约100ml)减压蒸除溶剂,剩余物用水溶解,过滤除去副产物三苯甲醇,滤液用盐酸调至Ph3,析出沉淀,过滤收集沉淀,得氯沙坦粗制品,重结晶后得氯沙坦氯沙坦钾5.18g,收率89%,mp183.5~184.5ºC.

用途

本品是第一个强力)选择性的非肽类血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)、AT1受体拮抗剂.为口服抗高血压药.临床应用于中度、轻度高血压患者,口服氯沙坦钾50~100mg/天,降压效果显著;重度高血压患者,需与利尿药物或其他抗高血压药物合用.应用本品没有ACE抑制剂产生的咳嗽副作用.与钙通道阻滞剂不同,本品不引起踝关节水肿、头痛和心动过速.另有报道,本品用于心衰的治疗也在临床研究中.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

【1】 Merck Index.13th:5604. 【2】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:522. 【3】 US,4355040.1982. 【4】 EP,043159Az.1990. 【5】 Dziuron P,et al.Arch Pharm,1974,307:470. 【6】 US,4340598.1982. 【7】 Carni D J,et al.J Med Chem,1991,34:2525-2547. 【8】 Engley M.Annalender Chemine,1915,408:212. 【9】 Dippy J F J,et al.J Chem Soc,1937:1426. 【10】 Dippy I M,Terahedrom Lett,1981,22:1013. 【11】 韩长日等.中国医药工业杂志,1991,22:320. 【12】 Meyers A I,et al.J Am Chem Soc,1975,97:7383. 【13】 EP,253310.1988. 【14】 US,5138069.1992. 【15】 周伟澄主编.高等药物化学选论.北京:化学工业出版社,2006:299. 【16】 MchIntyre M,et al.Pharmacol Ther,1997,74:181-194. 【17】 Wong P C,et al.Am J Hypertens,1991,4:271s-353s.

备注

暂无

表征图谱