物竞编号 00S8
分子式 C26H32N2O5
分子量 452.55
标签 N-[N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(茚满-2-基)甘氨酸, Alindapril, Indalapril, CV-3317, REV-6000A, N-[N-[(S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-y1)glycine, 抗高血压药, 心脑血管药物

编号系统

CAS号:83435-66-9

MDL号:暂无

EINECS号:暂无

RTECS号:暂无

BRN号:暂无

PubChem号:暂无

物性数据

1.性状:无色片状结晶。

2.熔点(ºC):166~170

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、  摩尔折射率:125.33

2、  摩尔体积(cm3/mol):368.6

3、  等张比容(90.2K):1008.5

4、  表面张力(dyne/cm):56.0

5、  极化率(10-24cm3):49.68

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值(XlogP):1.7

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:12

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积95.9

7.重原子数量:33

8.表面电荷:0

9.复杂度:649

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:2

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

以2-茚满酮为原料,通过5步反应得到。
        2-茚满酮(40g)、78g甘氨酸叔丁酯.H3P03络合物(其制备参见Anderson G W,et a1.JACS,1960,82:3359)、150ml水和300ml甲醇混合,在水浴和搅拌下,于15min内分批加入23g NaBH3CN。加毕再搅拌4h。加人400ml 20%磷酸和200ml水稀释后,用500ml氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。剩余的油状物用乙醇-水结晶,得47%无色棱状结晶的化合物(Ⅰ),收率63%,熔点54-55℃。
        21.8g N -苄氧羰基-L-丙氨酸和12.8ml三乙胺溶于200ml四氢呋喃,在-15℃和搅拌下,滴入8.5g氯甲酸乙酯。加毕,再搅拌15min。再在-10℃以下,滴加22g化合物(I)在100ml氯仿。加毕,在室温下继续搅拌1h。将反应液倾入500rnl水。分出的有机层减压浓缩,剩余液溶于300ml乙酸乙酯,依次用lmol/L氢氧化钠(2×50m1)、50ml水、20%磷酸(2×50m1)和50ml水洗,无水硫酸镁干燥。减压浓缩得35g无色油状的化合物(Ⅱ),收率87%。
       35g化合物(Ⅱ)和7g草酸溶于300ml甲醇,在10%钯-炭(50%湿体积,8.5g)催化下常压还原。滤去催化剂,滤液减压浓缩后加入500ml乙醚。过滤收集析出的无色结晶,得21.8g化合物(Ⅲ),收率68%,熔点138~141℃, [α]D22+20.4°(C=1,甲醇)。
        21g化合物(Ⅲ)、4.1g乙酸钠、10ml乙酸、25g 2-氧-4-苯基丁酸乙酯、25g3A分子筛和200ml乙醇混合,在30g Raney Ni的催化下,常压加氢。当氢吸收停止后。分出上层溶液,催化剂用乙醇洗。洗液和上层溶液合并,减压浓缩。剩余物溶于500ml乙酸乙酯,用碳酸氢钠溶液和水洗,无水硫酸镁干燥。减压浓缩得淡黄色液体,用硅胶层析,丙酮-苯(1:9)洗脱。收集洗脱出的第二组分,得16.5g化合物(Ⅳ),收率61%,[α]D22-12.6°(C=1,甲醇)。
        5g化合物(IV)溶于5ml乙酸,加入20ml 25%溴化氢-乙酸溶液,搅拌10min后,加入300ml乙醚稀释。过滤收集析出的无色结晶,得5g氢溴酸地拉普利,收率95%,熔点180-183℃,[α]D22+15.6°(C=1.4,甲醇)。
        在搅拌下,将16.2g氢溴酸地拉普利加入500ml乙酸乙酯、33g碳酸氢钠和500ml水所成的溶液。用1mol/L盐酸酸化至Ph=4后,分出乙酸乙酯层,用水洗,无水硫酸镁干燥。然后加入20ml 7mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液,所成溶液减压浓缩。剩余物加人250ml乙醚和250ml石油醚使产生盐酸地拉普利沉淀(11g,收率74%),用丙酮-lmol/L盐酸重结晶,得无色片状结晶的盐酸地拉普利,熔点166-170℃(分解),[α]D22+18.5°(C=1,甲醇)。
上面得到的化合物(I)也可以直接和化合物(V)进行缩合,得到化合物(Ⅳ),然后再水解,成盐,得盐酸地拉普利。化合物(V)的制备可参照其它血管紧张素转化酶抑制剂的制法。化合物(I)和化合物(V)的缩合进行如下。
        0.2g化合物(V)和0.22g化合物(I)溶于。10ml二甲基甲酰胺,在搅拌下滴加0.2gDEPC在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。加毕,再加入0.15g三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液,搅拌1h。用100ml水稀释后,用300ml乙酸乙酯提取。提取液依次用10%磷酸(2×50m1)、20ml 1mol/L氢氧化钠和水洗,无水硫酸镁干燥。减压浓缩后的油状剩余物用硅胶层析,己烷-乙酸乙酯(2:1~1:1)洗脱。得0.22g无色油状的化合物(Ⅳ),收率68%,[α]D22-12.5°(c=0.9,甲醇)。

用途

血管紧张素转化酶抑制剂,对ACE的阻断活性是卡托普利的10倍,对血浆中的ACE有良好的阻断作用,持续时间长。用于原发性高血压、肾性高血压、肾血管性高血压。

安全信息

危险运输编码:暂无

危险品标志:暂无

安全标识:暂无

危险标识:暂无

文献

【1】 Merck Index.13th:2895. 【2】 Inada Y,et al.Japan J Pharmacol,1986,42:1. 【3】 Inada Y,et al.Japan J Pharmacol,1986,42:99. 【4】 Ogihara T,et al.Curr Ther Res,1987,41:809. 【5】 Shionoiri H,et al.Clin Pharmacol,1987,41:74. 【6】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:511. 【7】 EP,51391.1982. 【8】 US,4385051.1983. 【9】 Sub J T,et al.Eur J Med Chem-Chim Ther,1985,20:563. 【10】 Miyake A,et al.Chem Pharm Bull,1986,34:2852-2858. 【11】 Anderson G W,et al.J Am Chem Soc,1960,82:3359-3363. 【12】 Wyvratt M J,et al.J Org Chem,1984,49:2816. 【13】 EP,281393.1988.(CA,1989,110:135736e.) 【14】 陈芬儿主编.有机药物合成法:第一卷.北京:中国医药科技出版社,1999:184-188.

备注

暂无

表征图谱