具有生物活性的单氟化合物的合成

• 2012-05-25
• 专题

将氟引入一生物活性化合物和一农药的某一位置，可显著减少化合物的毒性，或改善药效。这可能是由模仿和阻断作用造成的。模拟作用是有几天的代谢途径很容易纳入带有C-F键化合物的现象。这是因为氟原子很小，所以C-H键和C-F键之间没有明显的立体差异。阻断作用是氟原子的电负性降低周围电子密度的现象，并阻挡程序中的某些反应，例如氧化反应。氟类固醇和5-氟-尿嘧啶衍生物是氟化作用的例子（图1）。

由于很少出现天然的含氟化合物，所以必须在合成的某一阶段使有机化合物与氟素化合。虽然把氟气和氟化氢作为氟源，但是它们的毒性和腐蚀性很大，而且需要特殊的仪器和技术来操作它们。因此，已经发明出代替氟化剂的试剂，在实验室中使用它很容易在化合物选定位置上引入氟原子。粗略的将氟化剂划分为两类：亲核额和亲电的。亲核氟化剂是这些作为反应活性物种的氟化物阴离子。亲电氟化剂是这些作为反应活性物种的缺电子氟化物。另外，作为氟源使用含氟的构建模块，它在一个分子中同时拥有氟原子和可替换的功能团。

1.亲核氟化试剂

最基础的亲核氟化试剂是氟化氢，氟化合物的工业产品大量使用它。然而，由于它的毒性、腐蚀性以及由H-F的高键能造成的低反应活性，在实验室中极少使用氟化氢。像KF、CsFB和Bu₄N·F这样的亲核氟化试剂很容易得到。这些氟化试剂易潮，而不幸的是在这些成分中的水分与氟化物阴离子形成强氢键，并导致反应活性的降低。有人已经研制出了“裸”氟化物阴离子，即氟化物阴离子完全自由于氢键。举个例子，三丁基胺二氟三丙基锡酸盐1（由M.Gingrasas报道作为Bu4N·F的替代试剂）是防潮的，在高温中有很好的稳定性而且在有机溶剂中有很高的溶解度。^1）A.G.Martines等用物质1从醛合成gem-氟三氟。^2）

作为一种强氟化试剂使用TASF2。^3）它易潮，但很容易获得无水晶体。三（二甲基氨基）锍的电荷并不是集中在S原子上，而是扩散到整个基团。因此，(Me₂N)₃S⁺ 和Me₃SiF₂^-间的静电作用比较弱。Me₃SiF₂^-分离成Me₃SiF和F^-，释放了一个氟化物阴离子源后在有机溶液中是易溶的。W.A.Szarek等已经演示了在温和环境下，来自糖三氟的二氧氟糖的合成方法。

在很多种合成工艺中使用DAST3，用它使氟原子立体具体取代羟基团。^4）A.P.Kozikowski等已经发明了两步从白坚木醇生产(-)-氟-myo-纤维醇的方法。^5）他们称，在这种方法中，DAST3与白坚木醇两个轴向羟基中的一个反应生成一个DAST中间体，它可以极大地增强羟基的离去能力。与硬酯反演协同，通过氟化物阴离子作用，使一个容易的羟基亲核取代发生成为可能。物质3高温下不稳定，而且经过加热大幅度分解。然而，通常在室温或较低温度下，在一个短时间完成使用3的反应。

促进氟化物阴离子攻击的另一种方法是通过产生碳正离子。通过氧化有机化合物可以生产碳正离子。因此，氧化剂和氟化试剂的联合使用是简单的氟化作用成为可能。另外，通过选择一种氧化剂，选择性氟化成为可能。使用三丁基氨基二氢三氟化物4和NIS，Kuroboshi等已经获得从烯烃到氟碘代烷烃的合成方法。^6）

电解氧化也可作为一种氧化有机化合物的方法。因为没有使用氧化剂的简单反应系统，所以通过这种方法可以很容易对目标物质进行提纯。

2. 亲电氟化试剂

在亲电氟化试剂中，基本试剂是氟气，由于它的较高反应活性所以并不适用于部分氟化，同时它有强毒性。Umerzawa等报道说，N-氟-吡啶盐5是一种稳定并且易于操作的晶体，而且它具有较高的活性。^7）通过将吸电子基团或给电子基团引入吡啶环中，可以增加或减小氟化能力。举个例子，氟化能力以5a，5b，5c和5d的顺序增加，下面显示了它们的结构。通过为实验选择一个合适的反映试剂，抑制副反应和改善收率是可能的。

在1988年，E.Differding等第一次成功合成非对称氟化试剂，N-氟樟脑磺内酰胺6。^8）这允许以70%的对映体过量的碳负离子非对称氟化。

3. 含氟构建模块

最近，同时拥有一个氟原子和可替代功能团的含氟构建模块，作为一种易得的氟源使用。特别是，在同一碳原子上同时含有一个氟原子和一个吸电子基团的化合物，作为一种对合成生理活性化合物有效地含氟构建模块来使用。为生成能够与亲电子试剂反应的氟-碳负离子，用碱与这类化合物进行处理。举个例子，在碱存在时，三乙基2-氟-2-磷酰基乙酸盐7^9）生成一个氟-碳负离子。与羰基化合物一起，阴离子的Hormer-Emmons反应生成α-氟-α,β-不饱和酸酯。这些酯能被还原成醛和醇，而且它们是生成很多生理活性化合物的非常有用的前驱体。合成的化合物（维他命A衍生物^10），昆虫外生物激素^11）和有杀虫作用的拟除虫菊酯^12））是与物质7一起生成，具有生理活性含氟物质的主要实例。

O.Piva观察到通过254nm光的照射，在碱存在时，α-氟-α,β-不饱和酸酯可转化成α-氟-β,γ-不饱和酸酯。如果一种光学活性的胺作为碱来使用，可优先得到光学对映体中的任一种。^13）

氟甲基苯基砜在同一个碳原子上具有氟原子和磺酰基，在碱存在时生成氟-碳负离子。^14）这些阴离子与羰基化合物反应生成α-氟-β-羟基苯基砜衍生物。这种砜可转化成α-氟-α,β-不饱和砜和氟乙烯基衍生物。J.R.McCarthy等报道了一种方法，这种方法使用物质8能够将氟烯基单元立体选择地引入核苷。^15）

甲基溴氟乙酸9在同一个碳原子上具有一个溴原子，一个氟原子和一个羰基，与锌反应生成瑞福马斯基试剂。这种瑞福马斯基试剂与羰基化合物反应生成α-氟-β-羟基酯，^16）与N-（α-氨烷基）苯三唑化合物反应生成α-氟-β-氨基酯。^17）Takeuchi等使用物质9合成了N-保护α-氟-α-氨基酯，而且报道了它的化学性质的详细资料。^18）

在这描述的氟化试剂和含氟构建模块只需要普通的有机合成方法。生成含氟有机化合物不需要特殊仪器和技术。生成许多药物和农药已经使用了这些氟化试剂。

参考文献
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17) A. R. Katriazky, D. A. Nichols, M. Qi, Tetrahedron Lett., 39, 7063(1998).
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注：本文为提供者翻译的，由于知识所限，其中错误在所难免，敬请原谅。如有问题可以查找原文。

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